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《極簡新藥發現史》




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更新時間:2019年3月16日

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《極簡新藥發現史》[www.pdsslzk.com].pdf
62.14 MB
www.pdsslzk.com電子書 本書按曆史時間順序,沿著新藥發現的脈絡,不但介紹了新藥從偶然現象、科學實驗、臨床治療中被發現,還闡明部分新藥發現的合作形式、上市途徑,勾畫出跨國製藥企業伴隨新藥發現而不斷擴張的發展路徑。將基礎研究、創

中科院院士陳凱先作序力薦、眾多行業大咖聯袂推薦

名人推薦

醫海尋涯,藥山覓路,漫長的醫藥史上,創新是不變旋律,一個個新藥就是醫藥學界在無止境探索時留下的一座座燈塔。推薦本書。

——沈洪兵,南京醫科大學校長


從曆史到現實,從摸索到探索,從單一到綜合,本書很好地概括了新藥發現的曆史曆程,很好地展現了新藥發現過程中的偶然與必然,對今天的新藥探索很有啟發。

——魯先平,深圳微芯生物科技有限責任公司總裁兼首席科學官


本書內容翔實,生動描述了生物醫藥探索、創新的典故。是一本學習現代藥物發現曆史的必備參考書。

——邵黎明,複旦大學藥學院教授、中組部千人計劃專家


做藥如做人,發現問題,創新性解決矛盾,是成為優秀人才的必要因素;也是藥物發現,發明,應用於人類發展史的重要基礎和全過程。簡史不簡,啟示莫多!

——周新華,中組部千人計劃專家、嘉和生物藥業有限公司首席執行官、沃森生物副總裁。


隨著新藥研發成本攀升、失敗率增大,對藥物創新和研發的產出率提出了更高要求和更嚴峻挑戰。本書通過一百多個藥物發現案例,揭示了藥物發現的客觀規律和價值規律,對當代科學界、工業界和投資界以很多啟示和指導。

——芮國忠,中國醫藥科技成果轉化中心主任、全國生物醫藥產業集群(園區)協同創新聯盟秘書長


眾多新藥的發現,是近代科學興起的重要組成部分。本書不但介紹了眾多的新藥發現創新案例,而且從近代科學發展的角度,闡述了新藥發現過程中,新興科學思想如何衝破舊的觀念束縛,促使生命科學在短短一百多年的時間內發生了翻天覆地的變化。深入地說明了,新藥發現對於人類曆史有極為重要的意義。

——楊青,藥明康德集團執行副總裁、首席運營官


本書顯而易見地把新藥研究從傳統經驗發現,到現代化學、生物學及綜合研究過程的具體新藥案例呈獻給讀者,對現代新藥研發具有啟迪和指導意義,同時也彰顯中華民族在人類進程中對新藥研發的貢獻,相信未來中國必定會在新藥發現更顯貢獻力。相信這會是一本優秀讀物,閱讀本書會給新藥研發工作者重要的啟示,也為普通讀者揭開新藥研發的神秘麵紗。

——陳春麟,上海美迪西生物醫藥股份有限公司創始人,中組部千人計劃專家


本書不僅僅是一本精彩的創新故事集。作者將基礎研究、創新成果、產品市場有機地融合在一起,再現了近150個新藥發現的曆史。隨著一次次思維火花迸發,一個個新藥猶如一麵麵旗幟,被插在攀登科技高峰的路途上。高山仰止,更美的風景在最前沿。

——王喆,上海長森藥業董事長,中組部千人計劃專家


技術轉移的最高境界,是把創新思維從技術方轉化至應用方。本書中大量新藥成果轉化案例,值得每一個技術經紀人細細品悟。

——史誌東,114產學研協同創新服務平台創始人

作者簡介

作者:彭雷


彭雷,醫學碩士,長期從事生物醫藥領域研究、成果轉化工作,熱心社會科技創新係統與全民知識傳播體係研究。現供職於上海東方美穀、上海奉賢生物醫藥產業基地院士專家服務中心,著力於促進區域產學研創新環境。

目錄

第1章近代新藥發現:從嚐百草式的經驗階段到近代科學興起001

從人痘到牛痘(近代免疫學的發軔):天花疫苗的發現003

引領潮流的伯明翰月光社與早期麻醉劑的發現(一氧化二氮、乙醚、氯仿)008

睡夢之神與英雄——嗎啡和海洛因的發現013

染料工業先驅發現可待因014

最早的滴眼液阿托品015

治療痛風的秋水仙堿和治療瘧疾的金雞納(奎寧)017

陳克恢發現麻黃堿的抗哮喘作用020

抗心衰藥物洋地黃與早期藥理學的建立022

硝酸甘油:諾貝爾的師兄的貢獻025

瘴氣理論的衰落與苯酚在手術消毒中的應用026

粗心的助手幫助巴斯德發現雞霍亂疫苗033

兩個小男孩與狂犬病疫苗的發現034

參考文獻036

第2章伴隨藥理學完善而漸興起的新藥發現038

第一個安眠藥:水合氯醛038

解痙催眠藥巴比妥:GMP(良好生產規範)的推手040

阿司匹林——百年名藥的“羅生門”041

局麻藥可卡因與弗洛伊德(精神分析學家)失之交臂045

局麻藥普魯卡因是美國的搶仿品046

科赫門下“三傑”與白喉抗毒素047

花柳病終於有救了:埃爾利希團隊發現“神奇子彈”砷凡納明050

切除術、結紮術與胰島素的發現052

從科研助手到領軍人物:貝斯特在肝素發現中獨當一麵056

非那西丁與撲熱息痛(對乙酰氨基酚):從輝煌到低穀的互換058

第一個磺胺類抗生素:百浪多息060

從溶菌酶到青黴素:新藥發現需要有準備的頭腦063

原來風濕不是感染:可的鬆的發現與激素產業爆發068

參考文獻071

第3章第二次世界大戰前後的新藥發現073

美國的拿來主義:阿的平、氯喹等抗瘧藥物的發現073

人體會對藥物起作用:抗心律失常藥普魯卡因胺的發現076

師生關係從合作到敵對:鏈黴素的發現078

四環素新藥的發現和四環素訴訟:藥企與政府對抗082

從抗抑鬱藥到抗結核藥:異煙肼的新療效085

抗生素短杆菌肽與諾貝爾獎技術——分配色譜法086

從小女孩創口培養分離得到的抗生素杆菌肽088

美國伊利諾伊州農場和南美委內瑞拉土壤中都發現的氯黴素089

菲律賓土壤中發現的紅黴素090

河水中的抗菌物質:頭孢菌素的發現091

“二戰”中德軍的明星藥:鎮痛藥物呱替啶(杜冷丁)094

又為美國做嫁衣:德國合成的鎮痛藥美沙酮095

一名博士生發現的經典麻醉劑:利多卡因095

從降血壓到治療精神分裂:利血平的發現096

從抗過敏藥到治療精神病藥:氯丙嗪的發現098

楊森製藥的起家產品:氟呱啶醇099

從抗結核到抗抑鬱:異煙酰異丙肼的發現100

從催眠到鎮靜再到抗抑鬱:丙咪嗪的發現102

電擊動物模型與抗癲癇藥物苯妥英鈉的發現103

甲苯丙醇對動物安定作用的啟示:鎮靜藥安寧

(甲丙氨酯)的發現104

被遺落在實驗架上一年的重磅新藥:氯氮

(苯氮類藥物)的發現106

出自諾貝爾獎獲得者之手:第一代抗組胺藥

(芬苯紮胺、美吡拉敏)的發現108

獲得銷售分成的新藥:苯海拉明109

從抗過敏藥到暈車藥:茶苯海明的發現110

病毒發現者、培養者均獲諾貝爾獎,除了疫苗發現者:

脊髓灰質炎疫苗的發現111

病毒發現者親自主導疫苗開發:麻疹疫苗的發現118

從毒氣到化療藥物,生化戰爭的副產品:氮芥的發現119

腫瘤是不治之症?葉酸類似物甲氨蝶呤的發現121

源於天然植物的降糖藥:癸烷雙胍123

利尿藥項目的失敗產品:降糖藥苯乙雙胍125

被遺忘二十餘年的葡萄糖吞噬者:二甲雙胍的發現126

參考文獻127

第4章維生素的發現130

營養素缺乏還是細菌致病:在爪哇國(島)發現的維生素B1130

飲食實驗確證了糙皮病病因:維生素B3(煙酸)的發現133

後發現的A因子被列為維生素族第一位:維生素A的發現136

荷蘭豬動物模型的貢獻:維生素C的發現140

動物肝髒中發現的維生素B12144

曬太陽可以治病:維生素D的發現147

參考文獻152

第5章新藥發現的黃金時代153

從治療傷寒到降糖:第一代磺脲類降糖藥的發現(氨磺丁脲、甲苯磺丁脲等)153

引發出血的甜葉草:抗凝血藥華法林的發現155

口服避孕藥的前生今世157

來自文萊:萬古黴素的發現164

本可成為世界第一:我國發現的去甲萬古黴素165

走向醫學應用的物理學:放射性藥物的發現166

戰爭致用工緊張,女科學家抓住機會獲得諾貝爾獎:嘌呤結構類似物的發現(6—巰基嘌呤、咪唑硫嘌呤和別嘌呤醇)172第一個明確的受體拮抗劑:抗心絞痛藥普萘洛爾的發現175

再接再厲,布萊克用藥物構效理論發現胃潰瘍治療藥西咪替丁179

從抗微生物製劑到利尿藥:汞劑被氯噻嗪類藥物替換181

細胞電生理作用研究的意外現象:抗腫瘤藥順鉑的發現182

從降糖茶到抗腫瘤藥:長春堿的發現184

沈宗瀛發現非甾體抗炎藥吲哚美辛185

從“冷宮”出來的“香餑餑”:抗炎藥布洛芬的發現186

從助孕劑到乳腺癌治療金標準藥的曲折曆程:他莫昔芬的發現188

開發腫瘤藥時的意外發現:抗病毒藥物碘脫氧尿苷(碘苷)的發現191

一對師生發現的兩個抗病毒藥:阿巴卡韋和阿昔洛韋192

從廢品中發現的抗腫瘤藥物:鬼臼酰乙肼及相似藥193

山德士公司自己開發上市:環孢素A的發現195

參考文獻195

……

第6章當代抗微生物藥物和抗腫瘤藥物的發現198

第7章當代的藥物發現245

第8章現代生物藥的發現291

結語323

序言

前 言

在古代,人們對藥物的尋找、加工和應用,始終處在一個

天然經驗、簡單技術水平上的階段。雖然大部分藥物來自植物

和它們的簡單提取物,並且藥物研究對於植物學和動物學的發

展有一定幫助,但對於大部分疾病,特別是傳染病,醫生們束

手無策。

近代科學應用於新藥開發後,以疫苗為代表的生物藥出現,

使得包括天花在內的令人聞之色變的傳染病被攻克,大大提高

人類健康水平。有機合成藥物也開始從化學、染料工業中獨立

出來。新藥也伴隨著近代科學體係的形成而不斷湧現。

全球知識傳播體係伴隨地理大發現和商品貿易形成,國家

創新係統隨著專利保護不斷完善,使得現代醫藥領域在短短百

年間出現分屬數百個係列的數千個新藥。這一波瀾壯闊的新藥

發現曆史使得整個人類社會出現了翻天覆地的變化。當代人可

能會偶爾感慨,為什麼眼下的醫院連治個感冒也這麼困難?但

了解到新藥發現的曆史後,我們就能夠明白以醫藥為代表的科

學技術、工業體係乃至人們的觀念取得了何等的進步!同時也

認識到全球知識傳播體係的形成和國家創新係統的建設是何等

重要!

筆者在製藥企業工作時便開始整理新藥發現方麵的資料,

後來經常與院士、專家、留學人員接觸,從他們那裏得到了許

多寶貴的資料,並陸續發表了一些文章。

IV

極簡新發現史

雖然有介紹醫藥發展史的專業著作,但隨著更多文獻資料

公開,一些新藥發現與以前所述有所不同,且國外的新藥發現

專著不能及時與中國人見麵。筆者一直在做這方麵的嚐試,並

在科學網實名博客上發表了一些關於新藥發現的文章,得到了

讀者的積極反饋,於是決心整理成冊,以期為當代新藥發現提

供借鑒,也使更多的人了解新藥發現的輝煌曆程。

本書並未采用其他類似讀物中常用的按照不同治療類別分

類敘述藥物發現的模式。因為這種模式僅適合藥物受體理論確

立以後, 世界衛生組織(World Health Organization,WHO)

正式建立解剖學治療學及化學分類係統(ATC 代碼係統,

Anatomical Therapeutic Chemical Classification System), 新藥

發現才開始按照不同類別發展。所以本書采用了曆史視角的架

構與藥物分類敘述結合的模式,以案例總結為主線,中間分階

段總結伴隨新藥發現而建立起來的現代科學體係,以及相應的

工業體係。從而能夠把波瀾壯闊的新藥發現史更加生動地呈現

出來,讓讀者了解新藥發現在人類曆史上具有多麼重要的意義!

作 者

2017 年10 月

文摘

1章

近代新藥發現:從嚐百草式的經驗階段到近代科學興起

近代科學以前,新藥發現多是偶然性的,以天然植物藥為主,加工過程也簡單。我國最早的藥學著作成書於秦漢時期,托名神農氏編著的《本草》,其中多種藥物至今仍在應用。當時的新藥發現方式就是“盡可能小心”的人體試驗,所謂的“神農嚐百草”也同時存在,但更重要的是在患者身上看到療效,而使用麻黃治療哮喘就來自這本書的貢獻【 1】。

人們就是通過這種不斷嚐試的方法,發現了最早的藥物。公元前 5世紀,古希臘醫生希波克拉底( Hippocrates,前 460—前 370,編著了醫生需要遵守的《希波克拉底宣言》( Hippocratic Oath),其記載從柳樹皮提取的苦


希波克拉底雕像


Heinrich Herman Koch,1843—1910)等人,還建立起了微生物學及細菌分類學,為抗生素(抗錐蟲病的砷劑、抗梅毒的 606、抗細菌的磺胺)的大量發現打下了基礎。基於此,我們的新藥發現就從天花疫苗說起。

從人痘到牛痘(近代免疫學的發軔):天花疫苗的發現

天花,英文 smallpox,意指小疹,相對於梅毒(great pox)而言。前者的病因是天花病毒,後者的病因是梅毒螺旋體。古代人們不知道二者病因,因為天花主要患者是小孩子,梅毒這種性病主要傳染成人,就有了這樣兩個名稱。

這兩種疾病的不同點是,天花患者如果能夠康複,便可得到終身免疫力。美國首位總統喬治·華盛頓年輕時得過天花。而我國清朝的康熙皇帝,因為得過天花,而被選為皇位繼承人。梅毒與天花不同,患者如果沒有相應的藥物治療,度過潛伏期後會進行性發病。晚清的同治皇帝,19歲去世,清朝皇室的官方說法是得了天花,這一說法獲得後來的一些曆史和醫學研究支持,但許多人懷疑他得了梅毒。

天花疫情雖然有幾千年的曆史,但世界各地的發病情況不同,隻是 16世紀開始,隨著人類活動的世界化,天花才開始肆虐。18世紀,英國移民把天花帶到了澳大利亞,最終傳遍整個世界【2】。天花病毒可通過接觸傳播、呼吸道傳播,從而引發惡性傳染病,並且天花病毒對外界環境的抵抗力強,可以在患者痂皮和用過的被服上生存數月或更久。

中國從唐宋時代就有記載預防天花的種痘法,具體方法是:用棉花蘸取痘瘡漿液塞入接種兒童鼻孔中,或將痘痂研細,用




種人痘接種方法英文是 variolation,因為天花的拉丁名稱是 variola。

通過預防的方法,使人們擺脫了以往無法治療的傳染病,是近代醫藥學的最大成就。疫苗是將病原微生物(如細菌、立克次體、病毒等)及其代謝產物,經過人工減毒、滅活或利用基因工程等方法製成的用於預防傳染病的自動免疫製劑。但最初的天花(人痘)接種方法並未涉及病毒培養等方麵,而且全憑經驗接種,效果不好,還會導致個別接種者死亡。

在社會對天花接種如此關注的氛圍中,一些醫生注意到牛痘與天花的關係,並有人進行了相應的牛痘接種以預防天花。西方人有喝牛奶的習慣,英國鄉村還有一些專門的擠奶工,多是女性。她們在為患有牛痘的牛擠奶後,有可能感染牛痘病毒,使她們手上長出痘疹。許多人都注意到一個現象:得過牛痘的人不會得天花。英國軍隊也做過調查,發現騎兵部隊中天花的發病率要明顯低於其他軍種。於是後來就發展了接種牛痘的免疫方法,即牛痘天花疫苗。

天花疫苗成為人類第一種疫苗有其必然性,其中一個重要的原因是,在動物之間有一種與天花病毒類似的傳染病病毒——牛痘病毒。它在齧齒類動物之間特別容易傳播,也會從動物傳染到人。但是,這種牛痘的毒性弱,一般隻引起人手上起一些痘疹,並會自愈。在動物身上,牛痘比起牛瘟這種在 2011年絕跡的傳染病危害輕得多。

1765年,英國醫生約翰·費衛斯特(John Fewster)在倫敦醫學協會發表一篇文章,探討了得過牛痘的人獲得了對天花的免疫力。在 1790年以前,至少有 6個人發現了這一現象,不止一人使用牛痘病毒接種的方法預防天花,但都沒有發表相關




1800年,這一成果被歐洲大部分國家得知,並被傳播到美國。詹納把這種牛痘接種方法稱為 vaccination,因為牛的拉丁文是 vacca。後來巴斯德提議,用 vaccination作為所有免疫的名稱。

雖然部分醫生和民眾接受了這一免疫接種方法,但社會普遍對此持反對態度。甚至還有一種觀念認為接種牛痘長大後會變成牛。另外,按照詹納提出的一種方法,一人接種牛痘後,可以用生出的痘疹直接接觸另一人的方法接種牛痘。但這種人與人直接接觸法有傳染梅毒的風險。後來,經過不斷的完善和總結方法,到 1840年,英國政府開始免費為民眾實施牛痘接種免疫。

英國微生物學家悉尼·阿瑟·蒙克頓·科普曼(Sydney Arthur Monckton Copeman,1862—1947)在參與疫苗接種評價和優化時,提出把相應的牛痘樣品放在 50%甘油三醇裏,這樣可以使疫苗產業化,而不必再現場製備、接種。這種方法在 1899年被英國政府公開推廣【4】。

後因微生物學和顯微鏡的進步,觀察到疫苗中存在細菌的情形,於 1925年又出了相應的滅菌政策。提供天花疫苗的廠家使用多樣的動物感染牛痘,有普通牛、羊、水牛,個別還用細胞培養或者雞蛋胚胎培養法。20世紀 40年代末期,英國微生物學家萊斯利·哈羅德·科利爾(Leslie Harold Collier, 1921—2011)開發出一種熱穩定的凍幹粉劑,在疫苗的懸液中加入 0.5%的苯酚和 5%的蛋白腖,混合物可以保護疫苗在冷凍幹燥過程中保持穩定。並在未來半年內保持免疫力。1960年代,惠氏公司(Wyeth,於 2009年合並到了輝瑞(P.zer)公司)的本傑明·魯賓(Benjamin Rubin)發明了一種分叉針,用於接種時淺表皮膚劃擦。




氧化二氮還引發了醫學上麻醉藥的使用。這種氣體是他在鐵屑中加入少量硝酸,然後加熱製得的一種無色無味氣體。

當時氫氣、氧氣等多種氣體被發現和製備,引起了英國化學家托馬斯·貝多斯(Thomas Beddoes,1760—1808)的興趣。他在 1986年左右到達巴黎遊學,與拉瓦錫成為朋友。當時很多人提出吸入某種氣體可以治療某種疾病等觀點。貝多斯也計劃研究各種氣體對疾病的治療效果,他還試驗用牛呼出的氣給患者,觀察是否有療效,結果引起當時很多人的反感。


月光會成員集會。月光會是一個致力於技術革新和科技發展的地方性學會組織,影響深遠

引自:http://lowres-picturecabinet.com.s3-eu-west-1.amazonaws.com/43/ main/36/114918.jpg

他邀請蒸汽機發明者瓦特為他製造了幾種生產和儲存氣體的設備,並與瓦特一起發表了相關的結果。普裏斯特利、詹姆斯·瓦特(James Watt,1736—1819,發明了瓦特蒸汽機,為英國工業革命做出了突出貢獻)和貝多斯三人都是伯明翰月光會(Lunar Society of Birmingham)成員,所以他們在研究中能




Taylor Coleridge, 1772— 1834,英國湖畔派詩人),都試用過這一氣體。並且很快,這一氣體成為社會流行文化的一種,人們稱之為笑氣,因為它在一些人身上可以引起難以控製的狂笑,成為人們在各類宴會場合尋歡作樂的道具之一。

1844年 12月 10日,美國 29歲的牙科醫生霍勒斯·威爾士( Horace Wells)和他的妻子一同到康涅狄格州的哈特福德去看一次舞台表演,表演者讓一名觀眾吸入笑氣,這名觀眾大笑大跳,就連碰傷腿流血都沒有受任何影響。威爾士問他傷口感覺,對方說一點兒也不疼。第二天,威爾士就使用笑氣,讓助手給自己拔牙,親身體驗了笑氣麻醉效果。現代第一個麻醉藥正式應用於臨床。

查爾斯·托馬斯·傑克遜( Charles Thomas Jackson, 1805— 1880)是一位美國醫生和科學家,研究涉及醫學、化學、礦物學、地理學等。他聞名科學界是由於卷入了幾項爭議,而爭議通常是以這種形式出現:有人宣布自己最早發現了某種現象、作用或發明了某物後,傑克遜就立即宣布自己才是最早發現的人,其中包括:硝化棉的發現[發明者克裏斯蒂安·弗裏德裏希·尚班( Christian Friedrich SCH.nbein)],電報的發明[發明者塞繆爾·芬利·布裏斯·摩爾斯( S


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